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Aneurisma aortico e placca carotidea: P2X7 per la stratificazione dei pazienti

Un pannello di molecole, potenziale candidato per la stratificazione dei pazienti con placca carotidea (CPL) e aneurisma aortico addominale (AAA), utile in prospettiva al fine di mettere a punto nuove strategie di monitoraggio e terapie personalizzate. È quanto emerge da un nuovo lavoro dell’Istituto scientifico San Raffaele di Milano, pubblicato recentemente su Scientific Reports, nell’ambito del Progetto Placca.

Lesioni su base infiammatoria
“AAA e CPL sono prevalentemente asintomatiche fino al verificarsi di eventi negativi, sono patologie che possono essere co-presenti e condividono, almeno in parte, una base causale infiammatoria. Nelle lesioni, infatti, sono presenti molecole e cellule infiammatorie”, spiega Chiara Foglieni, biologa e ricercatrice presso l’Istituto scientifico San Raffaele di Milano, tra le autrici e responsabile dello studio.
L’aspetto infiammatorio in questi pazienti è dimostrato dalla presenza sia a livello cellulare, sia in circolo, di molteplici molecole pro-infiammatorie e anti-infiammatorie: oltre a P2X7, anche GM-CSF, CXCL1, IL-18, IL-1 beta, IL-12p70, CCL 3, TNF alfa oltre al nostro target di elezione, P2X7, e a due microRNA, il miR-150 ed il miR-186, che lo modulano. “Rileviamo alcune differenze significative nei pazienti: tali differenze si potrebbero sfruttare per la diagnosi, per la prognosi e, in futuro, per offrire un migliore trattamento”.

L’iperattivazione di P2X7 e mediatori dell’infiammazione
L’indagine si è concentrata in particolare sul recettore purinergico P2X7 e sulla sua interrelazione con mediatori infiammatori. “Questo recettore è ubiquitario, ha una funzione fisiologica di trasporto di ioni e viene attivato da ATP, prodotto fondamentale nel metabolismo cellulare. P2X7 può essere iperattivato a seguito di un danno cellulare o in corso di fenomeni infiammatori, formare un poro canale non selettivo nella membrana cellulare e indurre a sua volta l’attivazione dell’inflammosoma con conseguente sintesi e rilascio di citochine infiammatorie, contribuendo così all’amplificazione dell’infiammazione. Oltre a questo, P2X7 presenta anche isoforme intracellulari, meno studiate, e può essere rilasciato in vescicole, svolgendo funzioni fisiologiche e forse patologiche. “La presenza di P2X7 nelle sue varie forme è stata riscontrata nelle CPL in studi precedenti”, continua la ricercatrice.

I gruppi dello studio
“Il nostro gruppo sta studiando il recettore da diversi anni nelle CPL: nell’ambito del progetto Placca abbiamo valutato il P2X7 in pazienti con CPL in concomitanza o no di AAA, in stadi diversi di gravità. I pazienti che presentano AAA molto spesso hanno anche una CPL di entità variabile, mentre non è vero il contrario. La letteratura, inclusi i risultati del recente studio clinico ARIC, ha evidenziato come le due condizioni cliniche possano influenzarsi nella progressione reciproca, ma probabilmente si tratta di due processi paralleli. Di conseguenza, non vi è indicazione allo screening per AAA nei pazienti con CPL”.

L’indagine ha arruolato 9 volontari sani (gruppo di controllo) e 41 pazienti classificati in 4 gruppi:

  • Gruppo A con AAA sottoposto ad aneurismectomia e con CPL non emodinamicamente significativa secondo i criteri NASCET;
  • Gruppo B con AAA sottoposto ad aneurismectomia e con CPL emodinamicamente critica secondo i criteri NASCET;
  • Gruppo C con CPL sottoposta a endoarteriectomia e assenza di AAA;
  • Gruppo D assenza/presenza di AAA di piccole dimensioni con CPL emodinamicamente non critica secondo i criteri NASCET.

I risultati dello studio

“P2X7 e altre molecole citate nel nostro lavoro sono fattori co-presenti in quantità differenti a livello circolante e nei vasi lesionati nella popolazione studiata”.

I risultati hanno evidenziato come i livelli della proteina P2X7 nel siero siano più elevati nel gruppo di controllo e nel gruppo A rispetto ai gruppi B e D. Il miR-150 nel siero differenzia tra gruppo A e gruppo C. Inoltre, P2X7 nel siero è associato con il grado di stenosi delle CPL nei gruppi A e B, e con la proteina accumulata nelle CPL nel gruppo C, mentre il gene P2X7 e il miR-150 risultano meno espressi nel tessuto da CPL rispetto a quello da AAA, suggerendo che il recettore giochi un ruolo chiave vaso-relato nelle arterie con lesioni aterosclerotiche. Ciò è supportato dai risultati ottenuti in vitro che mostrano differenti risposte delle cellule endoteliali arteriose umane al trattamento con sieri da pazienti di gruppi diversi.
I risultati ottenuti hanno delineato delle “impronte digitali infiammatorie” differenzianti i gruppi di pazienti, che includono P2X7, GM-CSF, CXCL1, IL-10, IL-1 beta, IL-12p70, CCL 3 e TNF alfa. Un esempio emblematico delle differenze fra pazienti è rappresentato dal GM-CSF, non rilevato in assenza di AAA. L’analisi in silico ha associato pathways comuni ma anche gruppo-specifici a queste impronte digitali.

Verso una medicina sempre più di precisione
Le indagini proseguiranno per approfondire il ruolo di P2X7 a livello molecolare e per esplorare il meccanismo di inter-modulazione delle molecole infiammatorie nelle patologie vascolari.
Obiettivo finale: mettere a punto strategie di screening precoce e di monitoraggio dell’evoluzione della malattia aterosclerotica nel tempo e identificare nuovi approcci per la medicina di precisione e per l’ottimizzazione di un trattamento sempre più personalizzato dei pazienti.

 

Riferimento bibliografici:
  • Lombardi M, Spartano L, Ardita V, Valente FBA, Galati N, Castellano R, Chiesa R, Baccellieri D, Foglieni C. P2X7 and inflammatory fingerprinting of patients with carotid atherosclerosis and the risk of abdominal aortic aneurysm. Sci Rep. 2025 Nov 7;15(1):39111. doi: 10.1038/s41598-025-25891-8. PMID: 41203754; PMCID: PMC12595031.
Altre pubblicazioni del team su P2X7:
  • Fulgenzi A, Dell’Antonio G, Foglieni C, Dal Cin E, Ticozzi P, Franzone JS, et al. Inhibition of chemokine expression in ratinflamed paws by systemic use of the antihyperalgesic oxidized ATP. BMC Immunol. 2005;6:18.
  • Piscopiello M, Sessa M, Anzalone N, Castellano R, Maisano F, Ferrero E, et al. P2X7 receptor is expressed in human vessels and might play a role in atherosclerosis. Int J Cardiol. 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.03.084.
  • Lombardi M, Mantione ME, Baccellieri D, Ferrara D, Castellano R, Chiesa R, et al. P2X7 receptor antagonism modulates IL-1beta and MMP9 in human atherosclerotic vessels. Sci Rep. 2017;7(1):4872. doi: 10.1038/s41598-017-05137-y.
  • Mantione ME, Lombardi M, Baccellieri D, Ferrara D, Castellano R, Chiesa R, et al. IL-1beta/MMP9 activation in primary human vascular smooth muscle-like cells: Exploring the role of TNFalpha and P2X7. Int J Cardiol. 2019;278:202-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.12.047.
  • Marchese P, Lombardi M, Mantione ME, Baccellieri D, Ferrara D, Chiesa R, et al. Confocal Blood Flow Videomicroscopy of Thrombus Formation over Human Arteries and Local Targeting of P2X7. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(8). doi: ARTN 4066; DOI:10.3390/ijms22084066.