Nuove terapie: il futuro è negli acidi nucleici

Non solo prevenzione primaria

Nel capitolo delle nuove terapie non c’è dubbio che il futuro sarà degli acidi nucleici. Queste innovative terapie sono già realtà, non solo in prevenzione primaria.

DISLIPIDEMIE: INCLISIRAN

Un esempio per tutti è costituito da Inclisiran, uno “small interfering RNA” (siRNA) che agisce inibendo la sintesi da parte egli epatociti della proteina PCSK9 (proprotein convertase subtilisin–kexin type 9); una sola somministrazione riduce del 50% i livelli di colesterolo e li mantiene per sei mesi, un risultato che non sarebbe mai raggiungibile con le terapie convenzionali.

Effetto di Inclisiran sui livelli di colesterolo PCSK9 e lipoproteina a bassa densità (LDL). I punti dati sono medie e le barre I indicano intervalli di confidenza del 95%. La linea verticale tratteggiata in ciascun pannello indica il giorno 180, il giorno in cui sono stati valutati questi punti finali. (Ray KK et al. 2017

Nuovi studi stanno dimostrando che Inclisiran è efficace non solo in prevenzione primaria, ma anche in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-10) o con malattia cardiovascolare aterosclerotica o un rischio equivalente di malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-11), nei quali sono state ottenute riduzioni dei livelli di colesterolo LDL di circa il 50%. (Ray KK et al. 2020)

 

 

 

 

SCOMPENSO CARDIACO: CDR132L

Un’altra linea di ricerca molto innovativa in questo campo, non solo in prevenzione primaria, riguarda un antagonista di miR 132. miR 132 è un RNA non codificante che, in risposta allo stress dei cardiomiociti, è sovraregolato nel tessuto cardiaco e influenza le vie di segnalazione coinvolte nella crescita dei cardiomiociti, nell’autofagia, nel metabolismo del Calcio e nella contrattilità. L’eccessiva attivazione di miR-132 nel tessuto cardiaco determina progressivo rimodellamento cardiaco avverso che porta all’insufficienza cardiaca. Nel modello sperimentale suino, il suo antagonista, CDR132L, somministrato 2 volte al mese, ha dato risultati molto interessanti riuscendo a ottenere un miglioramento dose-dipendente della frazione di eiezione ventricolare sinistra. (Täubel J et al, 2021)

Va ricordato che questo studio, del gruppo di Thomas Thum di Hannover, ha ricevuto il prestigioso “Desmond Julian Award” come miglior lavoro pubblicato in piena pandemia: un lavoro veramente innovativo, perché è il primo a mostrare, anche se con dati ancora preliminari, che questo antagonista sembra in grado di migliorare effettivamente la progressione dell’insufficienza cardiaca.

RIFERIMENTI
  • La scheda è ricavata dalla Lettura Magistrale del Prof. Filippo Crea sul tema: “Direzioni future nella ricerca cardiovascolare”; I Annual Meeting della Rete Cardiologica; Roma 28 settembre 2022.
  • Landmesser U et al. From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases. Eur Heart J 2020;41(40):3884-3899. Vai all’articolo
  • Ray KK et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2017;376(15):1430-1440. Vai all’articolo
  • Ray KK et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020; 382:1507-1519.
  • Täubel J, Thum T et al. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 in patients with heart failure: results of a first-in-human Phase 1b randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J 2021;42(2):178-188. Vai all’articolo